1497, Roma Papa VI. Alexander'in yeniyetme kızı Lucrezia Borgia Vatikan Sarayı'nın şaşaası içinde kaybolmuş genç bir soylu kadındır. Şehri ayağa kaldıran hunhar bir cinayetin ardından, Lucrezia Vatikan Sarayı'nın temelinde yatan o karanlık sırla yüzleşmek zorunda kalır: İktidar ihtirasına kapılmış babası ve ağabeyi düşmanlarını zehirlemektedirler. Ailesi katillerle doludur.
Yeni kocasının öldürülecekler listesinde olduğunu öğrendikten sonra, Lucrezia katiller harekete geçmeden onu Roma'dan kaçırmaya çalışır. Karşısında bir duvar gibi dikilen siyasi entrikalar, Papalık casusları ve şeytani oyunlara rağmen, Lucrezia aklını kullanarak kocasını ölümün pençesinden kurtarmak için ailesini kandırmanın türlü yollarını arar. Ancak kaçınılmaz son gittikçe yaklaşırken, tüm planları suya düştüğünde kendini asla hayal bile edemeyeceği kadar sinsi bir düşmanla yüz yüze bulur...
